李东明医生的科普号

医学科普隐球菌病

疾病简介：隐球菌病（cryptococcosis）是一种由新生隐球菌引起的真菌感染性疾病，脑膜、脑、肺、皮肤、中枢神经系统或其他内脏均可受累。自1946年我国报道第一例隐球菌病以来，几乎各地均有发现，近年来发病有上升趋势。新生隐球菌是本病唯一病原菌，本病传播途径尚未阐明，当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素等患者易患本病。临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病。早期诊断主要依靠临床医生的高度警惕。治疗以系统应用抗真菌药物为主。发病原因：新生隐球菌（cryptococcus neoformans）是本病唯一病原菌。该菌广泛分布于自然界中，从人的皮肤、土壤、灰尘、鸽粪中都能找到。在大城市中，掉落在窗台的鸽粪常成为传染源。隐球菌属包括17个种和18个变种，其中仅新生隐球菌及其变种具有致病性。新生隐球菌是圆形的酵母型菌，周围有宽阔的荚膜，称厚荚膜。菌体直径4—20um，荚膜宽3—5um，菌体内有一个或多个反光颗粒，为核结构。部分菌体可见出芽，但不形成假菌丝。非致病性隐球菌无荚膜。新生隐球菌在沙保培养基和血琼脂培养基上，于25℃和37℃均能生长，非致病性隐球菌则在37℃不能生长。培养数日形成酵母型菌落，表面黏稠，初为乳白色，后转变成橘黄色。此菌能分解尿素，可与假丝酵母菌区别。人与动物均可感染。发病机制：本病传播途径尚未阐明，当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素的患者、艾滋病、白血病等病人易患本病。新生隐球菌几乎全部经肺入侵而感染人体，90%病损仅局限于肺部，10%可经血行传播扩散至其他器官。中枢神经系统及皮肤是最常见的继发感染的部位，该菌易侵犯中枢神经系统可能与脑脊液中存在的天门冬素及肌酐有助于菌生长有关。病理生理：本病基本病理变化有两种：早期为弥漫性浸润渗出性改变，晚期为肉芽肿形成。在早期病灶组织中有大量的新型隐球菌集聚，因菌体周围包绕胶样荚膜，使菌与组织没有直接接触，故组织炎症反应不明显。肉芽肿的形成常在感染数月后，可见巨细胞、巨噬细胞及成纤维细胞的增生，淋巴细胞和浆细胞浸润，偶见坏死灶及小空洞形成。肺部病变可见少量淋巴细胞浸润，肉芽肿形成，广泛纤维化。脑组织较其他组织更易形成小空洞，脑膜增厚，有肉芽肿形成，以基底节及皮层的灰质受累最严重。皮肤黏膜隐球菌病有两型损害病变：（1）胶质性损害：组织反应小，局部有大量菌体聚集；（2）肉芽肿性损害：可有明显组织反应，包括组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润，可有坏死区。临床表现：1、多发群体：当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素等患者、白血病、艾滋病易患本病。2、疾病症状：本病依照临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病五型。（1）肺隐球菌病：环境中存在的新生隐球菌直径小于10μm，经呼吸道吸入人体后，一旦其沉积在呼吸道中，在较高的二氧化碳浓度的影响下，形成明显的多糖荚膜保护层以拮抗宿主的防御机制。多数健康人感染可以自愈或病变局限于肺部。在免疫功能受损的病人，隐球菌能够进展活动，可引起严重肺部感染甚至经血行播散全身。症状有咳嗽、胸痛、乏力、地热、体重减轻等，常有少量粘液痰或血痰，痰内可找到病原菌。X线表现：病变以双侧中下肺部为多见，亦可为单侧或局限于某一肺叶，可呈孤立的大球形灶或数个结节状病灶，周围无明显反应，类似肿瘤；或为弥漫性粟粒状阴影；或呈片状浸润阴影。约10%患者有空洞形成。（2）中枢神经系统隐球菌病：患者常诉前额、双颞或眼球后疼痛，间歇发作，疼痛逐渐加重，多伴有发热及颈强直、抬颈抬腿试验阳性等脑膜刺激征。若发生脑实质局限性肉芽肿，出现单纯占位性病变，可出现恶心、呕吐、智力减退、昏迷、偏瘫、视物模糊、眩晕、眼球麻痹、眼球震颤、复视等症状。精神障碍可很显著。亦可出现癫痫样发作。本病常发生于艾滋病患者，是其死亡常见原因之一。（3）皮肤黏膜隐球菌病：隐球菌的皮肤感染最多见于头颈部，常因原发灶的播散引起，见于10%-15%患者中。皮疹表现为丘疹、痤疮样脓疱或脓肿，易溃烂。大约有50%的HIV感染者将发生传染性软疣样皮损。皮肤的原发损害较罕见，表现为孤立的瘭疽，须依据明确的植入史及可疑植入物中培养出隐球菌才能确诊。有2/3患者可同时因累及黏膜而呈结节性、肉芽肿性或溃疡性损害。（4）骨隐球菌病：好发于颅骨及脊柱，但常不累及关节。骨损害常呈慢性多发的散在破坏性病变，无骨膜增生，可有肿胀及疼痛。X线无特殊表现。（5）内脏隐球菌病：播散性隐球菌病可首先表现在许多脏器或系统上，据报道，感言、骨髓炎、前列腺炎、肾盂肾炎、腹膜炎等都可以作为隐球菌病的首发表现。胃肠道及泌尿生殖系统的感染与结核病相似。个别情况可侵犯心脏引起心内膜炎。诊断鉴别：1、辅助检查：（1）病原学检查 ①墨汁染色法：是迅速、简便、可靠的方法，根据受损部位不同取所需检查的新鲜标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以盖玻片，在显微镜暗视野下找隐球菌，可见圆形菌体，外轴有一圈透明的肥厚荚膜，内有反光孢子，但无菌丝。反复多次查找阳性率高，脑脊液应离心后取沉淀涂片。 ②真菌培养：取标本少许置于沙氏培养基中，在室温或37℃培养3—4天可见菌落长出。 (2）血清学检查由于病人血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体阳性率不高，特异性不强，仅作辅导诊断。通常检测新型隐球菌荚膜多糖体抗原，以乳胶凝集试验灵感而特异，且有估计预后和疗效的作用。(3)病理学检查：视病期及受累器官而异。在脑组织内可以无组织反应而仅见胶样粘液性水肿。脑膜呈慢性、非特异性化脓性炎症反应，伴大量淋巴细胞及浆细胞浸润。慢性病灶中可见结核性肉芽肿样表现。组织内可见菌体。皮肤黏膜隐球菌病有两型损害病变：（1）胶质性损害：组织反应小，局部有大量菌体聚集；（2）肉芽肿性损害：可有明显组织反应，包括组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润，可有坏死区。2、鉴别诊断：本病的早期诊断对于预后及减少或避免后遗症的发生尤为重要。早期主要依靠临床医师的高度警惕，怀疑出现脑病时应及时行脑脊液检查如直接墨汁图片查是否有厚荚膜的菌体，同时行脑脊液培养。中枢神经系统隐球菌病须与结核性脑膜炎、颅内占位性病变及其他颅内疾病相鉴别。疾病治疗：一般治疗： 1、积极治疗原发并，去除病因。 2、严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征。 3、加强护理和支持疗法。抗真菌治疗：可选用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B及其脂质体等。对于严重患者，予静脉应用两性霉素B后口服氟康唑的标准治疗方法。在无艾滋病的轻症患者，氟康唑口服400-600mg/d，连用8-10周可能有效。在其他抗真菌药效果不佳时，伏立康唑有一定的治疗效果。卡泊芬净对本病作用有限。对皮肤黏膜隐球菌病出全身用药外，还应辅以局部处理。 1、二性霉素B为多烯类抗生素，与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性，使菌体破坏，起杀菌作用。是目前治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病的首选药物，对曲霉素菌病效果较差。（1）静脉滴注：开始义用小量，每日0.1mg/kg，如无不良反应，渐增至每日1—1.5mg/kg，疗程1—3个月。静注时用5%葡萄糖液稀释，浓度不超过0.05—0.1mg/ml，缓慢静脉滴注，每剂不少于6小时滴完。浓度过高易引起静脉炎，滴速过快可发生抽搐，心律时常、血压骤降，甚至心跳停搏。（2）椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌性膜的病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射，首次0.1mg用蒸馏水（不用0.9%氯化钠溶液）稀释，浓度不超过0.25mg/ml（偏稀为宜）或将药物与腰穿时引流出的脑脊液3—5md混合后一并缓慢注入。以0.5mg为止不低超过0.7mg。疗程一般约30次，如有副作用可减量或暂停用药，脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎而脑脊液细胞增多，暂时性神经根炎、感觉消失、尿潴留、甚至瘫痪、抽搐，如及早停吆五，大多能缓解。（3）二性霉素的副作用：恶心、呕吐、腹痛、发热、寒战、头痛、头晕、贫血、血小板减少，血栓性静脉炎等，对炎、肾、造血系统有一定毒性。为减轻副作用，可于治疗前半小时及治疗后3小时给阿司匹林，严重者可用静脉滴注氢化可地松或地塞米松。用药期间，应每隔3—7天检查血、尿常规及肝、肾功能，血清肌酐>2.5mg/dl时用药应减量，尿素氮>40mg/d应停药，停药2—5周恢复正常，再从小剂量开始给药，注射部位易发生血栓性静脉炎，最初输液部位宜先从四肢远端小静脉开始。 2、5—氟胞嘧啶是一种口服系统性抗真菌化学药物，对隐球菌和白色念珠菌有粮食抑制作用。可与二性霉素B合用，治疗全身性隐球菌病，剂量为每日50—150mg/kg，分4次口服，疗程4—6周。婴儿剂量酌减。口服吸收良好，血清浓度高，脑脊液浓度可达血清的64—88%，容易产生耐药性，副作用有恶心、呕吐、皮疹、中性粒细胞核血小板减少，肝肾损害，与二性霉素B合用时可减少耐药性，药量可稍减，毒性反应可减轻，可缩短疗程。 3、氟康唑（Fluconazol）双三唑类抗真菌药，作用机理和抗菌谱与酮康唑相似，体内抗真菌活性比酮康唑强，生物利用度高，口服吸收好，对念珠菌、隐球菌等有抑制作用，可在脑脊液中达到有效治疗浓度>3岁每日3—6mg/kg，一次口服或静滴，副作用有胃肠反应，皮疹、偶致肝功能异常。参考文献：【1】赵辨.临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2011.577～579【2】 William D, Timothy G, Dirk M. Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology[M]: W. B. Philadelphia, Saunders,10th, ed, 2006:318-319

医学科普念珠菌病

疾病简介：念珠菌病（candidiasis）是由念珠菌属，主要是白色念珠菌（Candidia albicans）引起的原发或继发性感染，可累及皮肤、黏膜等，甚至出现系统性感染。念珠菌是人体胃肠道、泌尿生殖道及皮肤上的正常菌群，当全身或局部免疫力下降，如大量应用抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂等之后可通过内源性或外源性途径致病。医源性污染亦可导致本病发生。临床表现可分为黏膜病变、皮肤病变、系统性感染，及念珠菌所致变态反应性疾患。治疗上应去除一切与本病发生相关的诱因，积极治疗并发的潜在疾病，同时系统或局部应用抗真菌诊疗。发病原因：白色念珠菌（Candidia albicans）是本病的主要病原菌，此菌正常情况下呈卵圆形，与机体处于共生状态，不引起疾病。当某些因素破坏这种平衡状态时，如机体的正常防御功能受损导致内源性感染，创伤、抗生素应用及细胞毒药物使用致菌群失调或黏膜屏障功能改变、皮质激素应用、营养失调、免疫功能缺陷等，白色念珠菌便由酵母相转为菌丝相，在局部大量生长繁殖，引起皮肤、黏膜甚至全身感染。本菌细胞呈圆形或卵圆形，很象酵母菌，直径3～6μm，比葡萄球菌大5～6倍，革兰阳性，但着色不均匀。出芽方式繁殖。在病灶材料中常见真菌细胞出芽生成假菌丝，假菌丝长短不一，并不分枝，假菌丝收缩断裂又成为芽生的菌细。在沙保弱葡萄糖琼脂培养基上可长出乳酪样、浅灰色的湿润菌落，很快形成树枝样物伸入琼脂中。菌落镜检可看到表层为卵圆形芽生细胞，底层有较多假菌丝。若接种于玉米琼脂培养基上，可产生白色念珠菌特征性圆形厚膜孢子。另外念珠菌属还有少数其他致病菌，如克柔念珠菌（C. krusei）、类星形念珠菌（C.stellatoidea）、热带念珠菌（C.tropicalis）等。发病机制：念球菌病发病机理较复杂，受三方面因素影响。①机体方面：首先是细胞免疫缺损，表现在对念珠菌抗原皮试无反应性，体外受念珠菌抗原刺激后，淋巴细胞转化率低下及巨噬细胞移动抑制因子合成减少或缺乏。其次是吞噬细胞数量减少，趋化性丧失，吞噬和杀菌能力下降。此外，髓过氧化酶缺乏、转铁蛋白降低和血清铁升高，锌离子缺乏、高血糖、维生素A缺乏和皮肤损伤等都能诱发念珠菌病。②菌体方面：白念珠菌孢壁主要由糖原、甘露聚糖等组成，后者能加强白念珠菌的粘附能力，引起感染。实验证明带芽管的白念珠菌较单纯芽孢粘附力为强。其次，白念珠菌在组织内常呈菌丝体，与孢子相比，不易被吞噬，因此其致病性增加，其他念珠菌形成菌丝能力弱，故致病力也弱。此外念珠菌还可能产生高分子量和低分子量毒素和一些水解酶，损伤机体组织，诱发感染。③医源性方面：如广谱抗生素、肾上腺皮质激素(激素)、免疫抑制剂、放疗及化疗的应用；导管、输液(特别是肠外高营养疗法)、手术(特别是胃肠道和人工瓣膜手术)、烧伤等都能降低机体防御功能，或为病菌入侵创造条件而增加感染机会。病理生理：皮肤浅表性病变，原发损害可出现类似脓疱疮或角质层下脓疱病，有时为海绵样变，角质层内只存在少量真菌，为白色念珠菌菌丝及卵圆形孢子。念珠菌性肉芽肿呈明显乳头瘤样增生及角化过度，真皮内可见致密淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞及多核巨细胞等炎性浸润，可深入真皮直至皮下组织。在炎症细胞周围可见菌丝及孢子。内脏损害病理上可表现为广泛的由孢子及菌丝构成的块状物，炎症表现可以轻微。临床表现：1、多发群体：念珠菌为条件致病菌，当机体的正常防御功能受损导致内源性感染，创伤、抗生素应用及细胞毒药物使用致菌群失调或黏膜屏障功能改变、皮质激素应用、营养失调、免疫功能缺陷等，均可能引起局部或全身感染。2、疾病症状：根据感染发生的部位不同，临床上将本病分为三类：黏膜病变、皮肤病变、系统性感染，以及念珠菌所致变态反应性疾患。分别介绍如下：(1)粘膜病变：①口腔念珠菌病：以鹅口疮最为常见。口腔粘膜表面可见灰白色膜状斑，基底潮湿、微红，可有浸渍。新生儿口腔pH值偏低，有利于念珠菌生长，引起本病，或分娩通过产道时发生感染。成人表现与儿童相似，如无明确长期使用糖皮质激素、抗生素或免疫抑制剂病史，注意寻找HIV感染证据，如淋巴结肿大、白细胞减少或血清抗体阳性。发生念珠菌性唇炎时可出现局部散在糜烂。②阴道炎或龟头炎：白色念珠菌是阴道的正常菌群，过度生长可引起严重瘙痒、白带增多等。据统计，70%的成年女性一生中至少有一次发生念珠菌性阴道炎。糖尿病、应用抗生素及妊娠是本病的诱发因素。可见阴唇出现红斑、浸渍，阴道内可见豆腐渣样分泌物，宫颈充血、肿胀、糜烂。念珠菌性龟头炎或阴茎包皮炎通常由患有念珠菌性阴道炎的配偶传染，在龟头及冠状沟上可见浅红色糜烂及薄壁脓疱，镜检及培养结果常阴性。③支气管及肺念珠菌病：患者可有咳嗽、痰多，肺底部可出现罗音，X线可见肺门及支气管影增宽，或如粟粒样结核样的影像学表现。原发肺念珠菌病较少见，常由其他病灶播散或败血症引起，痰涂片易找到念珠菌。④消化道念珠菌病：食道念珠菌病常由口腔念珠菌病发展而来。念珠菌性肠炎有时呈“过敏性结肠炎”样表现。婴儿鹅口疮常致肛周病变，伴瘙痒，肠道症状轻微。(2)皮肤病变：①擦烂性念珠菌病：最常见于腋、腹股沟、乳房下、脐部等处，在红斑基础上糜烂渗出，边缘呈扇形，周边有水疱、脓疱。②甲沟炎及甲真菌病慢性甲沟炎：甲沟红肿疼痛或指 (趾)甲增厚、变硬、带棕色，有条纹。③尿布皮炎：常由于不换洗尿布引起，或继发于婴儿肛周及口腔念珠菌病。发生在皮肤上可表现为鳞屑性红斑，出现针尖至粟粒样水疱。④扁平苔癣样皮肤念珠菌病：婴儿、儿童多见，好发于颈、肩背等非摩擦部位，伴有轻度瘙痒，有时可呈鳞屑性丘疹样损害，类似扁平苔癣。真菌检查常阳性。⑤念珠菌性肉芽肿：皮损为富含血管的丘疹，其上可见黏着的棕黄色厚痂。面部为好发部位，常伴免疫缺陷及淋巴细胞减少。(3)系统性感染：即念珠菌侵入内脏或血液而引起的各种病症，如尿路感染、心内膜炎、脑膜炎及败血症等，这些应与内科疾病及细菌感染性疾病相鉴别。 (4)念珠菌所致变态反应性疾病：由念珠菌代谢产物所致的变态反应称为念珠菌疹，常为无菌性成群水泡性损害，位于指间或身体其他部位，代谢产物引发的变态反应还可表现为湿疹、哮喘、胃炎等，甚至出现过敏性结肠综合征及远心性多形红斑。诊断鉴别：1、诊断：（1）真菌学诊断：所有患者的确诊必须有真菌培养阳性的结果。标本直接镜检发现大量菌丝和成群芽孢有诊断意义。如只见芽孢，特别是在痰或阴道分泌物中可能属于正常带菌。无临床意义。菌丝的存在表示念珠菌处于致病状态。（2）病理诊断：皮肤病变原发损害可出现类似脓疱疮或角质层下脓疱病，有时为海绵样变，角质层内只存在少量真菌，为白色念珠菌菌丝及卵圆形孢子。念珠菌性肉芽肿呈明显乳头瘤样增生及角化过度，真皮内可见致密淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞及多核巨细胞等炎性浸润，可深入真皮直至皮下组织。在炎症细胞周围可见菌丝及孢子。内脏损害病理上可表现为广泛的由孢子及菌丝构成的块状物，炎症表现可以轻微。组织学检查可鉴定念珠菌，但不能确定菌种。（3）血清学诊断：念珠菌孢壁主要由糖原、甘露聚糖等组成，后者水解后形成甘露糖，不断脱落形成代谢产物，利用ELISA或AB-ELISA法测定血清念珠菌多糖抗原对于部分系统性和播散性念珠菌病的诊断更及时、准确。（4）临床诊断：临床表现不能用其他疾病解释，同时存在诱发因素而查菌又阳性(指常规真菌检查)时，应考虑念珠菌病的可能，并作进一步检查。另外，成人出现鹅口疮标志着系深部念珠菌病的早期表现，不可忽视，并注意排查HIV感染等潜在疾病。 2、鉴别诊断：新生儿鹅口疮需要与白斑病、扁平苔癣、三期梅毒等鉴别。念珠菌性阴道炎需与滴虫性阴道炎鉴别。系统感染时应与其他感染性疾病及肿瘤等鉴别。疾病治疗：尽量去除一切与本病发生有关的诱因，如广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂等，积极治疗潜在疾病，同时积极抗念珠菌治疗。1、局部治疗：（1）口腔念珠菌病：口含制霉菌素片，每次0.25-0.5g，每日2-3次；（2）皮肤念珠菌病：可外用1%联苯苄唑乳膏等，伴红痱的丘疹形念珠菌病尚可外搽含制霉菌素的硫磺炉甘石洗剂，每日4一6次。间擦疹可加用扑粉。（3）念珠菌性阴道炎：制霉菌素栓剂（每个5万一10万U），每晚一次，连用1一2周。 2、全身治疗：主要适用于系统性念珠菌病=感染，或部分严重、顽固的皮肤粘膜念珠菌病。（1）制霉菌素：每日200万～400万U，分4次口服，儿童5万～10万U/kg·d。该药在肠内极少吸收，主要用于消化道念珠菌病。（2）酮康唑：0．2g，每日一次。疗程视感染类型和患者的反应而定。肝功能异常者慎用。（3）伊曲康唑： 200mg，每日一次，连用4周以上。（4）两性霉素B：0．5～1mg/kg·d，静脉点滴，合并口服5－氟尿嘧啶（150一200mg/kg·d），可有一定协同作用，以提高疗效。另外还可选用氟康唑、咪康唑等，免疫缺陷患者可同时使用转移因子、IFN等。近来发现本病患者常伴铁缺乏，可同时予血清乳铁素等治疗以增强疗效。参考文献：【1】赵辨.临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2011.573～577【2】 William D, Timothy G, Dirk M. Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology[M]: W. B. Philadelphia, Saunders,10th, ed, 2006:308-311